Ro5（ファイブルール）の現代的意義：標的・リガンド構造の制約と創薬戦略への示唆

要約

Ro5（ファイブルール）はフェーズII薬の物理化学的プロファイルに基づき、タンパク質標的および結合部位の構造的制約と整合する。Ro5の4パラメータのうち3つは標的・結合部位双方の構造に本質的に関与する。リガンドの化学構造は合成医薬品化学と天然物（NP）代謝産物という二極の設計哲学に依存し、Ro5の例外はNPに多く見られる。シクロスポリンAに代表される分子内水素結合によるカメレオン的挙動がNP例外の主因であり、フラグメント由来薬Navitoclaxは非NP例外の稀な事例として示される。

メカニズム

シクロスポリンAのような天然物では分子内水素結合により極性が遮蔽され、Ro5の物理化学的制約を回避するカメレオン的挙動が生じる。