Discovery of novel quinoline-based mTOR inhibitors via introducing intra-molecular hydrogen bonding scaffold (iMHBS): The design, synthesis and biological evaluation.
分子内水素結合骨格（iMHBS）を組み込んだキノリン誘導体群を設計・合成し、mTOR阻害活性およびHCT-116、PC-3、MCF-7細胞株に対する増殖抑制効果を評価した。6化合物がIC50値35nM未満の顕著なmTOR阻害を示し、化合物15aはIC50=14nMで最強の活性を持ち、各細胞株に対しても0.24〜0.61μMの細胞活性を示した。16bのウエスタンブロット解析では、mTORC1/mTORC2二重阻害によるS6K/IRS1/PI3Kネガティブフィードバック回避が確認された。
iMHBS導入キノリン誘導体がmTORC1/mTORC2を二重阻害し、S6K/IRS1/PI3Kネガティブフィードバックループを回避することで抗増殖効果を発揮する。
細胞・分子レベルの基礎研究です。ヒトでの応用には吸入経路が最も有望な投与方法とされますが、吸入応用にあたっては爆発リスクを伴うため使用濃度に注意が必要です（LFL 実証値 10%、高濃度機は非推奨）。
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